Matrix metalloproteinases (MMPs) ar

Matrix metalloproteinases (MMPs) are a family of zinc- and

calcium-dependent proteolytic enzymes. In humans, 23

MMPs are described, and they are either membrane-
anchored or secreted [1]. These enzymes are made up of different domains, modules, and motifs which are the basis

for their classification and are important for their substrate

specificity, their localization, and interactions with other mac-
romolecules. All MMPs contain an N-terminal signal peptide

which directs the enzymes to the secretory pathway, a pro-
domain that interacts with the active site and thereby confers

the latency of the enzymes and a catalytic domain with a zinc

ion in the active site. Most of the MMPs also contain a C-
terminal hemopexin-like domain that is linked to the catalytic

domain through a hinge region. The membrane-bound MMPs

and three of the secreted MMPs (MMP-11, MMP-21,

and MMP-28) contain a short basic motif at the end of

their pro-domain and can be activated by the serine

protease furin prior to secretion [2, 3].

Together, the MMPs can degrade most extracellular matrix

(ECM) proteins as well as regulate the activity of other pro-
teinases, growth factors, cytokines, chemokines, and cell re-
ceptors [4]. By cleaving ECM proteins and other molecules,

MMPs can modify signaling pathways and are therefore cen-
tral regulators of cell function under both physiological and

pathological conditions. Examples of biological activities me-
diated by MMPs are cell migration, differentiation, prolifera-
tion, apoptosis, inflammatory reactions, angiogenesis, and

platelet aggregation [2, 5].

As MMPs are capable of degrading a broad spectrum of

substrates, their synthesis and activity are kept under tight

control at various levels including transcription, activation,

inhibition, complex formation, and localization. At the tran-
scriptional level, the synthesis of MMPs is regulated by the

cells’ interactions with other cells, ECM molecules, growth

factors, cytokines, and chemokines [6]. As most of the MMPs

are synthesized in latent form, they need to be activated after

their secretion from the cells. This activation usually involves

proteolytic removal of the pro-domain or autoactivation in-
duced by binding to compounds such as reactive oxygen

species, chaotropic agents, or organomercurials. The activity

of MMPs is also controlled by inhibitors in the ECM and in the circulation such as the four tissue inhibitors of MMPs

(TIMP-1–4) and α2-macroglobulin [2].

In addition to MMP inhibition, some of the TIMPs may

form complexes with the pro-forms of MMP-2 and MMP-9.

The pro-MMP-2–TIMP-2 complex is essential for the acti-
vation of MMP-2, showing a dual role for TIMP-2 in the

modulation of MMP-2 activity. The TIMPs can also pro-
mote cell proliferation and can inhibit apoptosis. This is

mediated by cell-signaling events and is not related to the

regulation of MMP activity [7, 8].

The MMPs are multifunctional enzymes and have compli-
cated and sometimes opposing roles in the development of

various diseases, such as cancer [9]. In cancer tissue, the

expression of many members of the MMP family is induced

both in the cancer cells as well as in the surrounding stroma.

The enzymes can affect many of the central processes involved

in tumorigenesis and cancer progression, such as growth,

survival, angiogenesis, invasion, and regulation of the immune

response and thus can be important modulators of tumor

progression. The same MMPs may be involved in several of

these processes, where they can have contradicting effects

dependent on which substrates they act on [10–14], as illus-
trated in Fig. 1. An example of this is the role of MMP-9 in

angiogenesis, a fundamental process in cancer progression.

The enzyme can exert pro-angiogenic activities by releasing

and activating pro-angiogenic factors such as vascular endo-
thelial growth factor, basic fibroblast growth factor, and

transforming growth factor beta [15, 16]. MMP-9 can also

promote migration of endothelial cells and recruitment of

pericytes, which are necessary for the stabilization of the blood

vessels [17]. On the other hand, MMP-9 can exert anti-
angiogenic activities by formation of anti-angiogenic factors

which are often fragments of larger ECM molecules produced

by proteolysis of the ECM or the basement membrane of

vessels. Examples of such factors are endostatin, tumstatin,

canstatin, and arrestin [12, 17].

Many MMP members have overlapping substrate specific-
ity, illustrating a high degree of redundancy among them. This

makes it difficult to predict the actual function of a specific

MMP in cancer. The use of genetically engineered mice has

offered some more insight into this complex field [18, 19].

Mice over-expressing various MMPs have been employed in

different cancer models. Over-expression of MMP-7 or MMP-

14 can increase tumor incidence, indicating that these enzymes

have tumor-promoting functions [20, 21], whereas over-
expression of MMP-3 can either induce or decrease breast

cancer incidence, which is dependent on the cancer model

employed [22, 23]. Knockout of either MMP-2, MMP-7, or

MMP-9 is found to decrease tumorigenesis [24–27],

supporting their role as cancer-promoting enzymes, while

cancer-protecting effects of MMP-3, MMP-8, and MMP-12

are indicated by the increased tumorigenesis and metastases

seen in mice where these enzymes have been knocked out [28–30]. Hence, an increased amount of one or several MMPs

in cancer tissue does not necessarily indicate poor prognosis,

and it should therefore be carefully evaluated in all cases

whether an MMP should be regarded as a target or an anti-
target for pharmacological agents.

結果 (繁體中文) 1:

基質金屬蛋白酶 (MMPs) 是一個家庭的鋅和鈣依賴性蛋白水解酶。在人類中，23基質金屬蛋白酶的描述，和他們是膜 ─錨定或分泌 [1]。這些酶組成的不同的域、 模組和所依據的圖案是重要的對其底物及其分類特異性、 其當地語系化和與其他 mac-相互作用romolecules。所有基質金屬蛋白酶包含 N-末端信號肽用以指導酶分泌的通路，pro-與活性部位進行交互，從而賦予的域潛伏期的酶和鋅催化域在活動現場的離子。基質金屬蛋白酶的大部分還包含 C-連結到催化的終端血凝酶樣域通過鉸鏈區域的域。膜結合基質金屬蛋白酶和三個分泌的基質金屬蛋白酶 (MMP-11、 基質金屬蛋白酶-21，和基質金屬蛋白酶-28) 包含短的基本母題，在結束了他們親的域，並可以通過絲氨酸啟動弗林蛋白酶蛋白酶前分泌 [2，3]。基質金屬蛋白酶在一起，可以降解最細胞外基質(ECM) 的蛋白質，以及規範的其他 pro-活動蛋白酶、 生長因數、 細胞因數、 趨化因數和細胞 re-感受器 [4]。由劈裂 ECM 蛋白質和其它分子，基質金屬蛋白酶可以修改信號通路，因此岑-掃雷具監管機構根據兩生理細胞功能和病理條件。生物活動的例子我-基質金屬蛋白酶的擴張是細胞遷移、 分化、 苔-化，細胞凋亡、 炎症反應、 血管生成，和血小板聚集 [2，5]。基質金屬蛋白酶是可降解的廣泛襯底，其合成及活性保持緊在各級，包括轉錄，啟動，控制抑制、 複雜地層和當地語系化。在 tran-scriptional 水準，基質金屬蛋白酶的合成受與其他細胞、 ECM 分子、 生長細胞的相互作用因素、 細胞因數和趨化因數 [6]。因為大多數的基質金屬蛋白酶合成了以潛在的形式，他們需要被啟動後他們從細胞分泌。此啟動通常涉及到蛋白水解去除的親域或 autoactivation 在-通過綁定到等活性氧化合物種類、 分子結構代理人或 organomercurials。活動基質金屬蛋白酶也受在 ECM 和流通等四個組織抑制劑的基質金屬蛋白酶抑制劑(TIMP-1-4) 和 α 2-巨球 [2]。基質金屬蛋白酶的抑制作用，除了一些及其抑制劑可能表單配合 pro 形式的基質金屬蛋白酶-2 和基質金屬蛋白酶-9。對於愛科特-pro-基質金屬蛋白酶-2 — — TIMP-2 複雜至關重要基質金屬蛋白酶-2，TIMP-2 中顯示的雙重作用的觀察基質金屬蛋白酶-2 活性的調節。此外可以抑制 pro-塵細胞增殖，並能抑制細胞凋亡。這是介導的細胞信號轉導的事件並不涉及調節基質金屬蛋白酶活性 [7，8]。基質金屬蛋白酶是一種多功能酶和有複雜-複雜和有時反對在發展中的作用各種疾病，比如癌症 [9]。癌組織中誘導的許多家庭成員的基質金屬蛋白酶表達無論是在癌細胞以及周圍間質。酶可以影響許多的中央的過程在腫瘤和癌症的發展，如生長，生存、 血管生成、 侵襲及調節免疫回應，因而可以重要調製器的腫瘤進展。幾個參與同一基質金屬蛋白酶這些過程中，在那裡他們可以有矛盾的影響依賴的襯底他們充當 [10-14]，點檢-在圖 1 中的彰顯。一個這樣的例子是基質金屬蛋白酶-9 中的作用血管生成，在癌症的進展的基本過程。這種酶可以通過釋放發揮促血管活動並啟動 pro 血管因素血管遠藤-皮生長因數、 鹼性成纖維細胞生長因數，和轉化生長因數 β [15，16]。基質金屬蛋白酶-9 也可以促進內皮細胞的遷移和招募周細胞，是血液的穩定的必要條件[17] 的船隻。另一方面，基質金屬蛋白酶-9 可以發揮更多的反血管組建活動所形成的抗血管生成因數這往往產生較大的 ECM 分子碎片通過蛋白質水解過程的 ECM 或基底膜的船隻。這種因素的例子是內皮抑素，腫瘤抑素，血管能抑素，和 arrestin [12，17]。基質金屬蛋白酶多位有重疊的襯底特定-ity，說明其中的冗余程度高。這很難預測一個特定的實際功能基質金屬蛋白酶在癌症。使用轉基因老鼠了提供一些更深入瞭解這一複雜領域 [18，19]。過量表達各種基質金屬蛋白酶的小鼠一直從事不同癌症模型。基質金屬蛋白酶-7 或基質金屬蛋白酶的過度表達14 可以增加腫瘤的發病率，表明這些酶有促進腫瘤的功能 [20，21]，而過高基質金屬蛋白酶-3 的表達可以誘導或減少乳腺癌癌症發病率，是依賴于癌症模型採用 [22，23]。基因敲除或基質金屬蛋白酶-2 和基質金屬蛋白酶-7，或基質金屬蛋白酶-9 是發現減少腫瘤的發生 [24-27]支援其作用為促進腫瘤生長的酶，而基質金屬蛋白酶-3、 基質金屬蛋白酶-8 和基質金屬蛋白酶-12 中癌症保護的影響表示由增加腫瘤的發生和轉移看到這些酶 [28-30] 被淘汰的小鼠。因此，增加一個或幾個基質金屬蛋白酶的量在癌組織並不一定表示預後差，和它應因此認真評估在所有情況下基質金屬蛋白酶是否應視為目標或抗-藥物的目標。

結果 (繁體中文) 2:

基質金屬蛋白酶（MMP）是一族鋅和鈣依賴蛋白水解酶。在人體中，23 蛋白酶描述於，和它們或者膜- 錨定的或分泌[1]。這些酶不同的域，模塊和基序是基礎的由他們的分類和對它們的底物重要的特異性，其定位，和相互作用與其它MAC-romolecules。所有蛋白酶含有一個N-末端信號肽其引導酶的分泌途徑，一個親域與活性位點相互作用，並由此賦予的酶的延遲和用鋅催化結構域在活性位點的離子。大多數MMP的還包含一個C- 鏈接到催化終端血紅素結合蛋白樣結構域通過一個鉸鏈區結構域。膜結合基質金屬蛋白酶和三個分泌的MMPs（MMP-11，MMP-21，的和MMP-28）含有一個短鹼性基序的末端的前結構域，並且可以由絲氨酸激活之前分泌蛋白酶弗林蛋白酶[2，3]。總之，蛋白酶可以降解最外基質（ECM）蛋白以及調節的其它親活性teinases，生長因子，細胞因子，趨化因子和細胞重新ceptors [4]。通過切割細胞外基質蛋白和其他分子，蛋白酶可以修改信號通路，因此被岑生理和下細胞功能的二尖瓣調節的病理狀況。ME-的生物活性實施例通過蛋白酶diated是細胞遷移，分化，prolifera- 灰，細胞凋亡，炎症反應，血管生成和血小板聚集[2,5]。作為MMP是能夠降解廣譜的底物，它們的合成及活動保持在嚴密控制各級，包括轉錄，活化，抑制複合物的形成，和本地化。在轉錄scriptional水平，MMPs的合成是由調節細胞“與其他細胞，細胞外基質分子，生長的相互作用因子，細胞因子，趨化因子和[6]。由於大部分的MMPs的在潛在形式被合成，它們需要之後被激活從細胞分泌的。這種激活通常包括蛋白水解除去前結構域的自身活化或IN- duced通過結合化合物，例如活性氧物種，離液劑，或organomercurials。活性基質金屬蛋白酶也由抑製劑在ECM和在流通控制，例如基質金屬蛋白酶的四個組織抑製劑（TIMP-1-4），α2巨球蛋白[2]。除了MMP抑制，一些蛋白酶抑製劑的可能形成複合物與親形式MMP-2和MMP-9的。親MMP-2 TIMP-2配合物是用於愛科特必不可少的MMP-2的VATION，表示用於TIMP-2中的一個雙重作用的調製的MMP-2的活性。的抑制物也可以親微塵細胞增殖並能抑制細胞凋亡。這是通過細胞信號事件介導的，不相關的MMP活性的調節[7,8] 的MMPs是多功能的酶和具有並發症中的發展cated有時相反的作用的各種疾病，如癌症[9 ]。在癌組織中，所述基質金屬蛋白酶家族的許多成員的表達誘導在癌細胞中，以及在周圍基質兩者。這些酶可影響許多所涉及的中央處理的在腫瘤發生和癌症的發展，如生長，存活，血管生成，侵入和免疫調節應答，因此可以是腫瘤的重要調節劑的進展。相同的MMPs可能參與幾個這些方法中，在那裡他們可以有矛盾的效果取決於其襯底它們作用於[10月14日]，如illus- 圖trated。1.其中的一個例子是，MMP-9中的作用的血管生成，癌症進展的基本處理。這種酶可以通過釋放施加促血管發生的活動和激活促血管生成因子，如血管內- thelial生長因子，鹼性成纖維細胞生長因子和轉化生長因子β[15，16]。MMP-9還可以促進內皮細胞和招募的遷移週細胞，這是必要的血液穩定血管[17]。另一方面，MMP-9的能發揮抗通過形成的抗血管生成因子的血管生成活動這往往產生較大的ECM分子的片段由ECM或基底膜的蛋白質水解船隻。這些因素的例子是血管內皮抑制素，腫瘤抑素，血管能抑素，和抑制蛋白[12，17]。許多MMP成員具有重疊基板specific- 性，示出了其中的冗餘度很高。這使得它很難預測一個特定的實際功能在癌症的MMP。利用基因工程小鼠的已經提供了一些更深入地了解本複雜領域[18，19]。小鼠過表達的各種蛋白酶已被用於不同癌症模型。過表達MMP-7或MMP-14 可以增加腫瘤的發病率，這表明這些酶具有促進腫瘤的功能[20，21]，而過表達MMP-3可以誘導或減少乳房癌的發病率，這是依賴於癌症模型中使用的[22，23]。或者MMP-2，MMP-7，或敲除的MMP-9的被發現降低腫瘤發生[24-27]，支持它們作為促癌酶的作用，而MMP-3，MMP-8，癌症保護作用和MMP-12 是由增加的腫瘤發生和轉移指示見於小鼠其中這些酶已被淘汰[28-30]。因此，人們的量增加或幾個蛋白酶癌組織中並不一定表示預後不良，並且因此應當在所有情況下必須仔細評估的MMP是否應被視為一個對象或抗對藥理學試劑的目標。

結果 (繁體中文) 3:

基質金屬蛋白酶（MMPs）是一類鋅和鈣依賴性蛋白水解酶

。在人類中，23

MMPs的描述，他們是
膜錨定或分泌[ 1 ]。這些酶是由不同的領域，模塊和圖案的基礎上，這是他們的分類和重要的是，他們的底物，其定位，和互動與其他Mac
romolecules。所有MMPs含有一個N-末端的信號肽

訓示酶的分泌途徑，親
域的活性位點相互作用，從而賦予

潜伏期的酶的催化結構域和一個

鋅離子在活性位點。大多數的MMPs也含有C
終端的血紅素類似的功能變數名稱是聯系在一起的催化

域通過一鉸鏈區。膜型基質金屬蛋白酶三

分泌基質金屬蛋白酶（MMP-11，MMP-21

和MMP-28）包含一個短的基本主題的最後

親域可啟動的絲氨酸

弗林蛋白酶分泌之前[ 2，3 ]。

一起，基質金屬蛋白酶可以降解細胞外基質

（ECM）蛋白以及調節活性的其他親
蛋白酶，生長因數，細胞因數，趨化因數，細胞重新
細胞[ 4 ]。通過降解ECM蛋白和其他分子，

MMPs可以修改訊號通路，囙此岑
光譜調節細胞功能在生理和病理條件下

。生物活動的例子-基質金屬蛋白酶介導的細胞遷移、分化、增殖
、凋亡，炎症反應，血管生成，和

血小板聚集[ 2，5 ]。

作為基質金屬蛋白酶能降解廣譜

基板，其合成和活性受到嚴格的控制

各級包括轉錄

，活化，抑制複合物的形成，與定位。在跨
轉錄水准，合成的MMPs是受

細胞與其他細胞，ECM分子，生長

因素、細胞因數和趨化因數[ 6 ]。因為大多數的MMPs

是以潜在的形式合成的，他們需要的是
從細胞分泌後，
活性。這種啟動通常涉及

水解去除親域或自啟動在
經結合的化合物如活性氧

物種，離液劑，或organomercurials。MMPs的活性

也是由ECM在迴圈如基質金屬蛋白酶組織抑制劑

四抑制劑（TIMP-1–控制4）和α2-巨球蛋白[ 2 ]。

除了MMP抑制，一些抑制劑可能

形成配合物的形式中

MMP-9。–TIMP-2的複雜的酶是必不可少的活動
促進MMP-2，呈現出雙重角色，TIMP-2在

調節MMP-2的活性。抑制劑也可以親
促進細胞增殖和抑制凋亡。這是

介導的細胞訊號事件和不相關的

調節MMP活性[ 7，8 ]。

MMPs的多功能酶，具有複雜的
複雜的有時相反的作用，在發展

各種疾病，如癌症[ 9 ]。在癌組織中的表達，

的許多成員是

誘導MMP家族在腫瘤細胞和周圍的基質。

酶可以影響許多中樞過程

腫瘤和癌症的發展，如生長、

生存、血管形成、侵襲，和調節免疫的細胞反應，從而可以是重要的調製器，腫瘤的進展。同一基質金屬蛋白酶可能參與了幾個

這些過程，在那裡他們可以有衝突的影響

依賴於底物作用於[ 14 ]為10–，說明
在圖1。一個例子是角色MMP-9在

血管生成，在腫瘤發展過程中的一個基本過程。

酶可以發揮促血管生成活性的釋放

啟動促血管生長因數如血管內皮
內皮生長因數、鹼性成纖維細胞生長因數，和

轉化生長因數β[ 15，16 ]。MMP-9也

促進內皮細胞遷移和招聘

周細胞，這是必要的穩定的血

船[ 17 ]。另一方面，MMP-9可發揮抗血管生成活性的
形成抗血管生成因數的

通常較大的ECM分子碎片產生的

降解的ECM和基底膜的

容器。這些因素的例子是內皮抑素，腫瘤抑素，

canstatin基因和抑制蛋白[ 12，17 ]。

MMP成員有許多重疊的底物特异性
，說明它們之間的冗餘度很高。這

難以預測的實際功能的具體

MMP在腫瘤。利用遺傳工程小鼠

提供一些洞察這個複雜的領域[ 18，19 ]。

小鼠過表達MMPs已在

不同腫瘤模型。在MMP-7的表達和MMP 14

可新增腫瘤的發生率，這表明這些酶

有促進腫瘤生長的作用[ 20，21 ]，而在
MMP-3的表達可以誘導或减少乳腺

癌症發病率，這是依賴於腫瘤模型

採用[ 22，23 ]。無論是MMP-2、MMP-7基因敲除，或

MMP-9是减少腫瘤發生的24–[ 27 ]，

支持他們的作用是促進癌症的酶，而

癌組織中的MMP-3、MMP-8的保護作用，並
MMP-12
表示通過新增腫瘤的發生和轉移

小鼠中看到這些酶已經被打掉了28–[ 30 ]。囙此，一個或幾個MMPs在腫瘤組織中

並不一定表明預後差量新增，

，囙此應該在所有的情况下

仔細評估無論是MMP應被視為一個目標或反
目標藥物。