Genome-wide association studies (GW

Genome-wide association studies (GWAS) have helped identify numerous gene variants that contribute to the risk of autoimmunity. Despite the vast catalog of causal candidate genes generated by GWAS, the functional contribution to disease of most autoimmunity-associated gene variations remains to be defined (Hu and Daly, 2012). Notably, several genetic loci stand out for having been very broadly associated with autoimmunity. Among these, variations within CLEC16A at chromosomal position 16p13 have been associated with no less than 10 diseases, including type 1 diabetes, multiple sclerosis, systemic lupus erythematosus, celiac disease, Crohn's disease, Addison's disease, primary biliary cirrhosis, rheumatoid arthritis, juvenile idiopathic arthritis and alopecia areata (Dubois et al., 2010; Gateva et al., 2009; Hakonarson et al., 2007; Hischfield et al., 2012; IMSGC, 2009; Jagielska et al., 2012; Marquez et al., 2009; Martinez et al., 2010; Skinningsrud et al., 2008; Skinningsrud et al., 2010; Todd et al., 2007; WTCCC, 2007). The association of CLEC16A variation with multiple autoimmune disorders thus implicates this gene in an as yet undefined but likely fundamental aspect of immune regulation.

CLEC16A encodes a large protein of 1053 amino acids that contains several putative functional domains, including a C-type lectin domain which led to its classification as C-type lectin domain family 16A (Berge et al., 2013). At the time CLEC16A was associated first with type 1 diabetes (Hakonarson et al., 2007; Todd et al., 2007; WTCCC, 2007) and then with multiple sclerosis (IMSGC, 2009), this gene formerly known as KIAA0350 had neither been classified nor was anything known of its function. The first data relating to CLEC16A's cellular function came from studies of its Drosophila ortholog, termed Ema, that was shown to participate in endosomal maturation (Kim et al., 2010) and autophagy (Kim et al., 2012). A role in autophagy was recently confirmed in mouse, where beta cell-specific deletion of Clec16a impaired mitophagy (Soleimanpour et al., 2014). In their study of mice with Clec16a-deficient beta cells, Soleimanpour and colleagues suggested that variation in CLEC16A function in the pancreas may be causal for this gene's association with type 1 diabetes. These investigators postulated that a defect in insulin secretion secondary to disrupted autophagy would predispose beta cells to the autoimmune destruction that causes type 1 diabetes. However, this hypothesis does not provide an explanation for CLEC16A's association with a broad array of immune-mediated diseases (Dubois et al., 2010; Gateva et al., 2009; Hakonarson et al., 2007; Hischfield et al., 2012; IMSGC, 2009; Jagielska et al., 2012; Marquez et al., 2009; Martinez et al., 2010; Skinningsrud et al., 2008; Skinningsrud et al., 2010; Todd et al., 2007; WTCCC, 2007). The functional link between CLEC16A variation and autoimmunity therefore remains to be convincingly explained.

The data presented herein indicate that Clec16a variation impacts thymic selection, owing to a role in thymic epithelial cell autophagy, thus implicating CLEC16A in a fundamental aspect of immune tolerance. Our findings thereby provide a functional link between CLEC16A variation and the immune dysregulation that broadly underlies the risk of autoimmune disease.

結果 (中文) 1:

全基因组关联研究 (GWAS) 有助确定许多基因变异，有助于自身免疫反应的风险。尽管生成的 GWAS 的因果候选基因大量目录，大多数的自身免疫相关的基因变异对疾病的功能贡献仍有待定义 （胡和戴利，2012年）。值得注意的是，几个基因位点站出来为已经非常广泛与自身免疫相关联。其中内染色体位置 16 p 13 CLEC16A, 变化已与不少于 10 种疾病，包括 1 型糖尿病、 多发性硬化症、 系统性红斑狼疮、 麸质过敏症、 克罗恩病的疾病、 阿狄森氏病、 原发性胆汁性肝硬化、 类风湿性关节炎、 幼年特发性关节炎和斑秃 （杜波依斯 et al.，2010 年;Gateva et al.，2009 年;因此 et al.，2007;Hischfield et al.，2012;IMSGC，2009 年;Jagielska et al.，2012;马尔克斯等人，2009 年;马丁内兹 et al.，2010 年;Skinningsrud et al.，2008;Skinningsrud et al.，2010 年;托德等人，2007 年;WTCCC，2007年)。CLEC16A 变异与多种自身免疫性疾病协会因而蕴涵了这种基因在免疫调节还未定义，但可能的基本方面。CLEC16A 编码一个大蛋白质的 1053年氨基酸，其中包含几个假定的功能域，包括 C 型凝集素域而导致其被分类为 C 型凝集素域家庭 16A （伯奇等人，2013年）。当时 CLEC16A 是第一次与 1 型糖尿病 （因此 et al.，2007;托德等人，2007 年;WTCCC，2007年)，然后与多发性硬化症 (IMSGC，2009年)，原名 KIAA0350 也被归类，也不是什么这个基因已知其功能。有关 CLEC16A 的细胞功能的第一个数据来自其果蝇同源，称为 Ema，表明参加内涵成熟 （Kim et al.，2010年） 和自噬 （Kim et al.，2012年） 的研究。自噬作用最近证实在鼠标，在那里的 Clec16a beta 细胞特异性删除受损 mitophagy （Soleimanpour et al.，2014年）。他们在研究中 Clec16a 缺 β 细胞的老鼠，Soleimanpour 和他的同事建议在胰腺中的 CLEC16A 函数中的变化可能是因果的 1 型糖尿病患者的这种基因的协会。这些研究者们推测，继发于中断细胞自噬的胰岛素分泌缺陷会易患自身免疫性破坏，原因 1 型糖尿病 β 细胞。然而，这一假说不能解释为 CLEC16A 的协会与一系列广泛的免疫介导性疾病 （杜波依斯 et al.，2010 年;Gateva et al.，2009 年;因此 et al.，2007;Hischfield et al.，2012;IMSGC，2009 年;Jagielska et al.，2012;马尔克斯等人，2009 年;马丁内兹 et al.，2010 年;Skinningsrud et al.，2008;Skinningsrud et al.，2010 年;托德等人，2007 年;WTCCC，2007年)。CLEC16A 变异与自身免疫之间的功能联系因此仍然是令人信服地解释。文中介绍的数据表明 Clec16a 变异影响胸腺的选择，由于作用在胸腺上皮细胞自噬，因此牵连 CLEC16A 在免疫耐受的一个基本方面。我们的研究结果从而提供 CLEC16A 变异与免疫失调的广泛基础的自身免疫性疾病风险之间的功能联系。

結果 (中文) 2:

全基因组关联分析（GWAS）帮助确定了许多基因变异有助于自身免疫性疾病的风险。尽管通过GWAS产生的因果候选基因广阔的目录中，大多数自身免疫相关的基因变异对疾病的功能作用仍有待确定（胡和达利，2012）。值得注意的是，一些基因位点纳入已经非常广泛与自身免疫有关。在这些中，在染色体位置16p13内CLEC16A变化已经用不低于10的疾病有关，包括1型糖尿病，多发性硬化，系统性红斑狼疮，乳糜泻，克罗恩病，阿狄森氏病，原发性胆汁性肝硬化，类风湿性关节炎，幼年特发性关节炎和斑秃（Dubois等人，2010; Gateva等，2009; Hakonarson等人，2007; Hischfield等人，2012; IMSGC，2009; Jagielska等人，2012;马尔克斯等人，2009年; Martinez等人，2010; Skinningsrud等人，2008; Skinningsrud等人，2010; Todd等人，2007; WTCCC，2007）。具有多个自身免疫性疾病CLEC16A变化的关联从而牵连该基因在免疫调节的尚未定义的但是可能基本方面。

CLEC16A编码大蛋白的1053个氨基酸，其中包含数推定功能域，包括一个C型凝集素结构域，其导致其为C型凝集素结构域家族16A分类（Berge等人，2013年）。在时间CLEC16A首先用1型糖尿病有关（Hakonarson等人，2007; Todd等人，2007; WTCCC，2007），然后与多发性硬化症（IMSGC，2009年），该基因原名KIAA0350既未被分类也不是它的功能是什么，众所周知。有关CLEC16A的细胞功能的第一数据从它的果蝇直向同源物的研究来，称之为EMA，那显示出参与内涵体成熟（Kim等人，2010）和自噬（Kim等人，2012）。在自体吞噬角色最近被证实在小鼠，其中测试细胞特异性缺失CLEC16A受损mitophagy的（Soleimanpour等人，2014）。在其与CLEC16A缺陷β细胞的小鼠的研究中，Soleimanpour及其同事认为，在胰腺中CLEC16A功能变化可能是此基因的1型糖尿病协会因果。这些研究者推测，在胰岛素分泌继发破坏吞噬缺陷将易患β细胞到使1型糖尿病的自身免疫性破坏。然而，这种假设不提供CLEC16A的关联的解释与免疫介导的疾病的广泛阵列（Dubois等人，2010; Gateva等，2009; Hakonarson等人，2007; Hischfield等人，2012年; IMSGC，2009; Jagielska等人，2012;马尔克斯等人，2009; Martinez等，2010; Skinningsrud等人，2008; Skinningsrud等人，2010; Todd等人，2007; WTCCC，2007） 。因此CLEC16A变化和自身免疫之间的功能性连接有待令人信服说明。

本文中所呈现的数据表明，CLEC16A变异影响胸腺选择，由于在胸腺上皮细胞吞噬作用，因此在免疫耐受的一个基本方面牵涉CLEC16A。我们的研究结果，从而提供CLEC16A变异和广泛underlies自身免疫性疾病的风险的免疫失调之间的功能性连接。

結果 (中文) 3:

全基因组关联研究（GWAS）有助于识别众多的基因变异导致的自身免疫性疾病的风险。尽管通过GWAS因果候选基因的庞大的目录，对大多数自身免疫疾病相关的基因变异的功能贡献仍然被定义（胡和戴利，2012）。值得注意的是，几个基因位点脱颖而出，已非常广泛与自身免疫性疾病。其中，内变异在染色体位置16p13 CLEC16A有不少于10的疾病有关，包括1型糖尿病、多发性硬化症、系统性红斑狼疮，腹腔疾病，克罗恩病、艾迪生病、原发性胆汁性肝硬化，类风湿性关节炎、幼年特发性关节炎和斑秃（杜布瓦et al.，2010；Gateva et al.，2009；Hakonarson et al.，2007；hischfield et al.，2012；IMSGC，2009；jagielska et al.，2012；马奎斯等，2009；马丁内兹等，2010；skinningsrud et al.，2008；skinningsrud et al.，2010；托德等人。，2007；WTCCC，2007）。CLEC16A多的自身免疫性疾病变异的关系从而拖累该基因在一个尚未定义的但免疫调节可能基本方面。CLEC16A基因编码1053个氨基酸，包含几个公认的功能结构域的一个大的蛋白质，包括导致其分类为C型凝集素结构域家族16a C型凝集素结构域（Berge et al.，2013）。当时CLEC16A相关第一与1型糖尿病（Hakonarson et al.，2007；托德等人，2007；WTCCC，2007），然后与多发性硬化症（IMSGC，2009），该基因原名KIAA0350基因没有被分类也没有任何已知的功能。有关的细胞功能CLEC16A第一数据来自其同源基因的果蝇，研究被称为Ema，这被证明参与胞内体成熟（基姆et al.，2010）和自噬（基姆et al.，2012）。在自噬作用最近被证实在小鼠，其中β细胞特异性缺失CLEC16A受损线粒体自噬（soleimanpour et al.，2014）。在研究小鼠CLEC16A缺乏β细胞，Soleimanpour和他的同事指出，在胰腺功能的变化可能是因果CLEC16A基因与1型糖尿病的相关性。这些研究人员推测，胰岛素分泌自噬会导致继发破坏β细胞，导致1型糖尿病的自身免疫性破坏的缺陷。然而，这个假设并不提供CLEC16A的与广泛的免疫介导性疾病协会的解释（杜布瓦et al.，2010；Gateva等，2009；Hakonarson et al.，2007；hischfield et al.，2012；IMSGC，2009；jagielska et al.，2012；马奎斯等人。，2009；马丁内兹等，2010；skinningsrud et al.，2008；skinningsrud et al.，2010；托德等人，2007；WTCCC，2007）。功能关系的变化和自身免疫CLEC16A因而有待解释。本文提出的数据表明CLEC16A影响胸腺选择，由于在胸腺上皮细胞自噬作用，从而暗示CLEC16A在免疫耐受的一个基本方面。我们的研究结果可以提供CLEC16A变异和免疫功能失调，大致是自身免疫性疾病的风险之间的功能联系。