BARD has been recognized to prevent

BARD has been recognized to prevent kidney disease progression by acting as a potent Nrf2 activator [67]. In an experimental setting of nephropathy, BARD treatment attenuated acute kidney injury by ischemia [68]. Treatment with BARD analog, dh404, ameliorated functional and structural injury of glomeruli in STZ diabetic mice [69]. Moreover, BARD has shown beneficial effects in clinical settings [35,36], and is currently under Phase 3 clinical trials for CKD patients (stages 3–4) with type 2 diabetes mellitus [36]. It is noteworthy that our study provides novel evidence for the understanding of the mode of action of BARD: treatment with BARD elevated Smad7 levels in mesangial cells and suppressed TGF-β1/Smad signaling for ECM expression. Additionally, because lines of evidence suggest that BARD exerts inhibitory effects on inflammation, which is one of the core features of CKD [70], BARD-mediated Smad7 elevation might be involved in antiinflammatory effects. In fact, studies with Smad7 knockout mice demonstrated that Smad7 deletion aggravates renal inflammation that accompanies cytokine elevation and macrophage infiltration in animals with nephropathy [23,71]. Smad7 overexpression inhibited inflammatory cytokine production by suppressing NF-κB activity in a glomerulonephritis model [72]. Smad7 overexpression upregulated IκBα and inhibited NF-κB activity in mouse kidney [73]. These results suggest that renoprotective effects of BARD can be attributed to the Nrf2/Smad7-mediated antioxidant and anti-inflammatory effects. Taken together, these results suggest the Nrf2/Smad7 axis, which plays a critical role in TGF-β/Smad signaling, as a therapeutic target for the inhibition of renal fibrosis progression (Fig. 6). Additionally, we identified that BARD elevates Smad7 levels in glomerular mesangial cells, resulting in the suppression of TGF-β/Smad signaling and ECM expression.

結果 (繁體中文) 1:

BARD已經認識到作為一個強有力的和Nrf2激活[67]預防腎臟疾病的進展。在腎病的實驗設置，BARD治療由局部缺血[68]減毒急性腎損傷。治療BARD類似物，dh404，改善腎小球功能和結構損傷的STZ糖尿病小鼠[69]。此外，BARD已經顯示出在臨床環境中[35,36]有益效果，並且是目前階段根據與2型糖尿病[36]對於CKD患者3的臨床試驗（階段3-4）。值得注意的是，我們的研究提供了一種用於BARD的作用模式的理解新的證據：與BARD治療升高的系膜細胞Smad7的水平和抑制TGF-β1/ Smad信號為ECM的表達。此外，由於證據線表明，BARD發揮對炎症的抑制效果，這是CKD的核心特徵之一[70]，BARD介導的Smad7的標高可能參與了抗炎作用。事實上，Smad7基因敲除研究證明小鼠Smad7的缺失加重腎臟的炎症，伴隨著細胞因子的高程和巨噬細胞浸潤在動物腎病[23,71]。Smad7的過表達通過抑制腎小球腎炎模型[72] NF-κB活性的抑制炎性細胞因子產生。Smad7的過表達上調IκBα和在小鼠腎臟[73]抑制NF-κB活性。這些結果表明，BARD的腎臟保護作用可以歸因於所述Nrf2 / Smad7蛋白介導的抗氧化和抗炎作用。兩者合計，這些結果表明所述Nrf2 / Smad7的軸，其在TGF-β/ Smad信號中起關鍵作用，作為用於腎纖維化進展（圖6）的抑制的治療靶標。此外，我們確定了BARD升高Smad7的水平在腎小球系膜細胞，產生TGF-β/ Smad信號和ECM表達的抑制。

結果 (繁體中文) 2:

BARD已被認可，通過作為一種有效的Nrf2活化劑[67]來預防腎臟疾病進展。在腎病的實驗性環境中，BARD治療可減輕缺血引起的急性腎損傷[68]。使用BARD類比治療，dh404，改善STZ糖尿病小鼠腎小球的功能和結構損傷[69]。此外，BARD在臨床環境中顯示出有益的效果[35，36]，目前正在對CKD2型糖尿病患者（第3-4階段）進行第三期臨床試驗[36]。值得注意的是，我們的研究為理解BARD的作用模式提供了新的證據：在間質細胞中用BARD升高的Smad7水準和抑制的TGF-#1/Smad信號進行ECM表達治療。此外，由於一系列證據表明，巴德對炎症產生抑制作用，這是CKD[70]的核心特徵之一，因此BARD介導的Smad7高程可能涉及抗炎作用。事實上，對Smad7擊倒小鼠的研究表明，Smad7缺失會加重伴隨細胞因數升高和巨噬細胞滲透在動物腎病[23，71]的腎炎。Smad7過度表達通過抑制腎小球腎炎模型中的NF-βB活性抑制炎症細胞因數的產生[72]。Smad7 過度表達調節 I+B+ 並抑制小鼠腎臟的 NF-βB 活性 [73]。這些結果表明，BARD的抗保護作用可歸因於Nrf2/Smad7介導的抗氧化和抗炎作用。綜合起來，這些結果表明Nrf2/Smad7軸在TGF-β/Smad信號傳遞中起著關鍵作用，作為抑制腎纖維化進展的治療靶點（圖6）。此外，我們確定BARD在球狀間細胞中升高Smad7水準，導致TGF-β/Smad信號和ECM表達的抑制。

結果 (繁體中文) 3:

BARD被認為是一種有效的Nrf2啟動劑，可以預防腎臟疾病的進展[67]。在腎病的實驗環境中，BARD治療減輕了缺血引起的急性腎損傷[68]。用BARD類似物dh404治療STZ糖尿病小鼠腎小球功能和結構損傷[69]。此外，BARD在臨床環境中顯示出有益的效果[35,36]，目前正在對患有2型糖尿病的CKD患者（3-4期）進行3期臨床試驗[36]。值得注意的是，我們的研究為瞭解BARD的作用管道提供了新的證據：BARD治療提高了系膜細胞中Smad7的水准，抑制了TGF-β1/Smad對ECM表達的信號傳導。此外，由於大量證據表明BARD對炎症有抑制作用，炎症是CKD的覈心特徵之一[70]，BARD介導的Smad7升高可能與抗炎作用有關。事實上，對Smad7基因敲除小鼠的研究表明，Smad7基因缺失會加重腎病動物的腎臟炎症，並伴隨細胞因數升高和巨噬細胞浸潤[23,71]。Smad7過表達通過抑制腎小球腎炎模型中NF-κB的活性抑制炎性細胞因數的產生[72]。Smad7的過度表達上調了小鼠腎臟的IκBα並抑制了NF-κB的活性[73]。這些結果表明，BARD的腎臟保護作用可歸因於Nrf2/Smad7介導的抗氧化和抗炎作用。綜上所述，這些結果表明Nrf2/Smad7軸作為抑制腎纖維化進展的治療靶點，在TGF-β/Smad信號傳導中起關鍵作用（圖6）。此外，我們還發現BARD提高了腎小球系膜細胞Smad7的水准，從而抑制了TGF-β/Smad訊號和ECM的表達。