for Research through Collaboration,

for Research through Collaboration, Threshold retains
responsibility to develop TH-302 in this indication.
Over the past 50 years, it has become widely accepted
that solid tumors are often hypoxic or oxygen deprived.
Tumor hypoxia also causes resistance to chemotherapy and
radiotherapy and makes cancers more aggressive and likely
to spread. But progress in developing hypoxia-activated drugs
has, so far, been stymied by a string of high-profile failures.
Of companies developing hypoxia-activated drugs, two have
dropped their candidates, including Paris-based Sanofi, which
abandoned the drug tirapazamine in 2007 due to poor efficacy
in (among others) head and neck cancer, and Novacea, whose
small-molecule prodrug, banoxantrone, foundered in 2008
when the S. San Francisco biotech struggled under the weight
of other clinical failures in glioblastoma multiforme and B-cell
neoplasms.
The concept behind hypoxia-activated prodrugs is that
they undergo uncloaking at low oxygen pressure. Prodrugs
are inactive when administered and metabolized in vivo.
Conversion takes place in two steps. First, a one-electron
reductase enzyme creates an oxygen-sensitive intermediate.
Second, if the intermediate is in a normal tissue, where oxygen
pressure varies between 20 mm Hg and 80 mm Hg, it reoxidizes
to the inert prodrug. In the absence of oxygen, the
intermediate spontaneously converts to the active drug. Within
some tumors, oxygen can plummet to 1 mm Hg or below in
areas where normal blood vessel architecture is disrupted by
the tumor’s growth.
But even normal tissue can be hypoxic under certain
conditions. In the case of Sanofi’s shelved tirapazamine, for
instance, the prodrug was converted to the active form at
oxygen levels only slightly below those found in normal tissue.
This high activation threshold, says ProActa’s Gutheil, may
have prompted tirapazamine to release the active drug in some
normal tissues with low-oxygen regions, giving rise to side
effects.
“Getting that right has been one of the challenges,” says
William Wilson, a professor at the University of Auckland in
New Zealand, who developed ProActa’s lead compound PR-
104, currently in phase 1/2 clinical trials for acute leukemia.
PR-104 and TH-302 have more stringent hypoxia thresholds
in the range of 1–5 mm Hg oxygen, which Gutheil believes will
reduce or eliminate off-target activation. Another advantage
of recently developed prodrugs is a longer half-life. As hypoxia
within tumors fluctuates, discrete regions may become hypoxic
at different times. A short-acting drug might hit one hypoxic
region but miss another that appears hours later.
Hypoxia within tumors could explain the problems that have
plagued angiogenesis inhibitors like Avastin (bevacizumab),
says Charles Hart, Threshold’s vice president of biology. It
has been speculated that hypoxic environments promoted by
angiogenesis inhibitors in turn breed more malignant tumor
phenotypes. “There’s a rational reason why our drug might work
well in combination with anti-angiogenic drugs,” says Hart.
The company is following closely some pilot studies looking at
such combinations.

結果 (中文) 1:

通过合作研究，阈值保留
发展TH-302在此适应症的责任。
在过去的50年中，它已成为被广泛接受的
固体肿瘤往往是缺氧或缺氧。
肿瘤缺氧也使抗化疗和
放疗，使肿瘤更具侵略性和可能
蔓延。但在缺氧激活的药物开发方面取得的进展
，到目前为止，已经阻碍了一连串的高调故障。
缺氧激活的药物开发的公司，有2
放弃了他们的候选人，其中包括总部设在巴黎的赛诺菲
替拉扎明在2007年放弃了药物疗效不佳
（其中包括）头部和颈部癌症，并novacea，的
小分子药物前体，banoxantrone，在2008年沉没
当S。旧金山的生物技术挣扎在多形性胶质母细胞瘤细胞和B细胞
肿瘤的临床失败的重压下


缺氧激活的前体药物背后的概念是，他们接受在低氧气压力解除隐形。前药
非活动状态时，在体内代谢。
转换发生在两个步骤。首先，将一电子
还原酶创建一个氧敏感的中间。
第二，如果是在一个正常的组织，在那里氧
压力变化在20毫米汞柱和80毫米汞之间的中间，它reoxidizes
到惰性的前体药物。在没有氧存在下，
中间自发转换的活性药物。
某些肿瘤，氧气则骤降至1毫米汞柱或以下
由肿瘤的生长在正常的血管结构被破坏的地区。
但在一定
条件下，即使是正常组织会缺氧。
例如，在赛诺菲搁置替拉扎明的情况下，前体药物转化为活性形式
仅略低于那些被发现在正常组织中的氧含量。
这样高的激活阈值，proacta的gutheil说，5月
提示替拉扎明释放出活性药物在低氧气区域的一些
正常组织，从而引发侧
效应。
“已获得该权利的挑战之一，说：”
大学教授威廉·威尔逊，
新西兰奥克兰，谁开发proacta的先导化合物PR-104，目前在1/2期临床试验为急性白血病。
的pr-104和th-302有更严格的缺氧
在1-5毫米汞的氧，这gutheil相信
将减少或消除脱靶激活范围的阈值。最近开发的药物前体的另一个优点
是一个较长的半衰期。不连续的区域为缺氧
肿瘤内波动，可能会成为在不同时间的缺氧
。一种短效的药物可能会打一缺氧
区域，但错过一个小时后出现。
肿瘤内缺氧可以解释的问题，
困扰的血管生成抑制剂，如阿瓦斯丁（贝伐单抗），
，阈值的生物学副总裁查尔斯·哈特说。它
据推测，缺氧的环境促进了
反过来品种更恶性的肿瘤
表型的肿瘤血管生成抑制剂。“有一个合理的理由，为什么我们的药物可能会奏效
结合抗血管生成药物，”Hart说，
该公司正密切关注
这样的组合在一些试点研究。

結果 (中文) 2:

研究通过合作，阈值保留
责任发展th-302在这个指示。
在过去50年中，它已成为广为接受的
固体肿瘤往往是缺氧或缺氧。
肿瘤缺氧也引起抵抗化疗和放疗，使肿瘤
更具侵略性和可能
蔓延。但在发展进步
有缺氧激活药，到目前为止，阻碍了一系列引人注目的失败。
公司发展缺氧激活药物，有
掉他们的候选人，包括巴黎赛诺菲，这
弃药霉素2007由于效果不佳
在（等等）的头部和颈部癌症，和novacea，其
小分子药物，banoxantrone，失败在2008
当美国三藩生物技术在重量
其他临床失败的多形性胶质母细胞瘤和B细胞
肿瘤。
背后的概念是，缺氧激活药
他们接受uncloaking低氧气压力。药物
无效时，体内代谢。
转换发生在两个步骤。首先，一个电子
还原酶酶创建了一个敏感的中间。
其次，如果中间是在正常组织，在氧气
压力之间20毫米汞柱和80毫米汞柱，它reoxidizes
的惰性药。在缺氧的情况下，该
中间自发转化为积极的药物。在
某些肿瘤，氧气可下降至1毫米汞柱或以下
地区正常血管结构的破坏
肿瘤的生长。
但即使正常组织可以在一定
缺氧条件。在案件赛诺菲搁置霉素，为
实例，前体转化为活性形式在
氧气水平仅略低于发现在正常组织。
这种高激活阈值，proacta的古塞尔说，可能
促使霉素释放的活性药物的一些
正常组织低氧地区，引起副
影响
。”这是一直是一个挑战，”威廉说
威尔逊，奥克兰大学教授在
新西兰，谁开发proacta的铅化合物
公关- 104，目前阶段1 / 2的临床试验急性白血病。
pr-104和th-302有更严格的缺氧阈值
范围在1–5毫米汞氧，其中古塞尔认为将
减少或消除非目标激活。另一个优点
最近开发的药物是一个较长的半衰期。由于肿瘤内缺氧
波动，离散地区可能成为缺氧
在不同的时间。一种短效药物可能会打一个缺氧
但错过另一小时后出现。
缺氧的肿瘤可以解释的问题，
困扰血管生成抑制剂像阿瓦斯丁（贝伐单抗），
说查尔斯赫德，阈值的副总裁生物学。它
一直推测，缺氧环境，促进血管生成抑制剂
反过来滋生更多的恶性肿瘤
表型。“有合理的理由为什么我们的药物可能
以及结合抗血管生成的药物，”阿特说。
公司密切关注一些试点研究寻找
这样的组合。

結果 (中文) 3:

通过协作研究，阈值保留
责任发展 TH-302 这种迹象。
在过去 50 年来，它已成为广泛接受
固体肿瘤往往是缺氧或氧气被剥夺。
肿瘤缺氧还导致化疗耐和
放疗和使癌症更进取、 有可能
传播。但在发展中国家低氧激活药物进展
了，到目前为止，已受阻一串高配置文件失败。
发展中国家低氧激活药物的公司，有两个
丢弃他们的候选人，包括总部设在巴黎的赛诺菲，其中
遗弃在 2007 年发生不良疗效的药物 tirapazamine
中 （及其他） 头颈部癌症和 Novacea，其
小分子前体药物，banoxantrone，2008 年破裂
时 S.旧金山生技重量下苦苦挣扎
其他临床中的故障多形性胶质母细胞瘤和 B 细胞
肿瘤。
缺氧激活前体药物背后的概念是，
他们接受取消遮盖在低氧的压力。前体药物
处于不活动状态时管理，并在体内代谢
转换发生在两个步骤。第一，单电子
还原酶酶创建氧敏感中间。
第二，如果中间是正常的组织，在那里氧
20 mm Hg 和 80 mm Hg 之间不同的压力，它 reoxidizes
到惰性的前体药物。在无氧，
中间自发地将转换为该活动的药物。内
有些肿瘤氧气可以暴跌至 1 mm Hg 或低于中
地区正常血管结构受到
肿瘤的生长。
但即使正常组织可以根据某些缺氧
条件。赛诺菲在的搁置 tirapazamine，
实例，前体药物被转换为活动窗体在
氧气层仅略低于那些被发现在正常的组织。
此高激活阈值，说 ProActa 的 Gutheil，5 月
tirapazamine 释放一些是积极的药物，促使
正常组织与低氧区域，给予上升到侧
影响。
"获得这种权利的一项挑战，"说了
威廉 · 威尔逊，在奥克兰大学的教授
新西兰人开发 ProActa 的铅复合公关
104，目前在第 1/2 期临床试验为急性白血病。
PR-104 和 TH-302 具有更严格的低氧阈值
在 1 至 5 mm Hg 氧气的区域中，其中 Gutheil 认为将
减少或消除偏离目标激活。另一个优点
最近开发的前体药物是较长的半衰期。作为缺氧
在肿瘤内波动，离散区域可能成为缺氧
在不同的时间。短效型药物可能击中一个缺氧
区域但错过另出现小时以后。
在肿瘤内的缺氧无法解释的问题，
困扰阿瓦斯丁 （贝伐单抗），像血管生成抑制剂
说查尔斯 · 哈特，生物学阈值的副总裁。它
缺氧环境推动的推测
血管生成抑制剂反过来滋生更恶性肿瘤
表型。"是有理性的原因，为什么我们药物可能工作
很好的抗血管生成药物，结合"说 Hart。
公司是继密切看一些试点研究
这种组合。