MMPs as therapeutic targetsIn the 1

MMPs as therapeutic targets

In the 1980s and early 1990s, huge resources were put into the

development of MMP inhibitors (MMPIs) for treatment of

cancer patients. At this time, MMPs were simply thought of as

matrix-degrading enzymes, and MMPIs were believed to be

able to greatly reduce the invasive and metastatic potential of

cancer cells. In clinical trials, however, the drugs generally

offered no survival benefit to patients or sometimes even

decreased survival compared to patients in control groups. In

addition, severe side effects were reported. Later, several

explanations to the failure of these first MMPIs have been

proposed, which have been covered in several excellent re-
views [115–117] and will therefore only be briefly mentioned

here. First of all, the patients enrolled in the clinical trials had

advanced disease. Today, we know that MMPs are involved in

early phases of tumorigenesis, and the drugs might have had a

better effect if they were applied in patients with non-
metastatic cancer. Preclinical mouse experiments were gener-
ally very successful, and in these experiments, the MMPIs

were usually given before metastases had developed. Also, as

these first generations of MMPIs were broad spectrum inhib-
itors, they could inhibit both tumor-promoting and tumor-
repressing MMP activities. Furthermore, the presence of

MMPs in the patients enrolled in the clinical trial was not

verified, which means that the drug targets might actually not

have been expressed. In most of the clinical studies, MMPIs

were the only therapy given. Today, when new cancer drugs

are tested, they are usually given as adjuvant therapy together

with conventional cytostatic drugs or radiation, not as an

alternative. This is also likely to contribute to the poor results

from the clinical trials of the first generations of MMPIs.
Despite the disappointing results from these first clinical

trials, researchers have not given up on the idea of using

MMP inhibitors in the treatment of cancer patients due to

the growing understanding of the dual role of these enzymes

in the disease progression [118]. To succeed, however, les-
sons must be learned from the previous trials, and the

increased knowledge of the complexity of MMP functions

must be implemented in drug and study design. Most im-
portantly, it must be verified which MMPs or MMP func-
tions are harmful and should be targeted and which offer

host-protective effects and should therefore be spared.

Treatment with MMPIs must therefore be adjusted to each

patient according to cancer stage and the expression level of

various MMP targets. This means that new MMPIs, which

are specific for either an MMP or degradation of certain

substrates, must be developed. This is a challenging task

because the active site is very similar between members of

the MMP family. The active site cleft does however contain

subsites or pockets that differ between various MMPs. The

substrate to be cleaved must fit into these pockets, and they

are therefore important in defining substrate specificity

[119]. By targeting such subsites, it is therefore possible to

design more specific inhibitors than by targeting the active

site Zn ion [120]. Targeting of exosites or non-catalytic sites

in MMPs is another possible approach of inhibiting detri-
mental MMP effects. Large protein substrates often require

coordinated interactions between the active site and non-
catalytic domains to be efficiently cleaved [121]. A classic

example of the requirement of an exosite is the cleavage of

triple helical collagen by collagenases, such as MMP-1. The

triple helical cord is too large to fit into the active site cleft

of collagenases. To be processed, the helix must therefore be

unwound and the hemopexin domain of the collagenases

acts as a un-helicase. The unwound α-chains are small

enough to fit into the active site cleft and can be hydrolyzed

[122–124]. By targeting exosites of defined substrates, it

may be possible to inhibit specific MMP functions instead

of the total activity. To be able to design such drugs, how-
ever, detailed knowledge about enzyme–substrate interac-
tions are required as well as thorough knowledge of the

regulation and function of specific MMPs in different

cancers.

Targeting of MMPs at the expressional level is another

possibility, where some promising in vitro and mouse ex-
periments have been reported [125–128]. This approach

also merits knowledge of which MMPs that should be

regarded as targets and non-targets in individual patients to

avoid side effects [117]. Another interesting approach is to

take advantage of the increased MMP expression in tumors

to make targeted cytostatic drugs. As some MMPs have

much higher expression levels in cancer cells than in normal

cells, cytostatic drugs can be produced as pro-drugs that are

processed by a cancer-associated MMP. This would cause

結果 (繁體中文) 1:

基質金屬蛋白酶作為治療目標在 1980 年代和 1990 年代初，投入巨大的資源基質金屬蛋白酶抑制劑 (MMPIs) 治療進展癌症患者。在這個時候，基質金屬蛋白酶被簡單地認為是的基質降解酶和 MMPIs 被認為是能夠大大降低的侵襲和轉移的潛力癌症細胞。在臨床試驗中，但是，藥物一般提供給病人或有時甚至沒有生存獲益降低相對於控制組患者的生存。在另外，影響宗嚴重側。後來，幾個失敗的這些第一 MMPIs 的解釋已經提出了，其中有覆蓋在幾個優秀的 re-查看 [115-117] 和將因此只簡要地提及在這裡。參加臨床試驗的患者，首先，必須先進的疾病。今天，我們知道，基質金屬蛋白酶參與了早期階段的腫瘤，以及藥物可能有較好的效果，如果他們被應用在患者非轉移性癌。臨床前的老鼠實驗了代-非常成功的和在這些實驗中，MMPIs 的盟友通常給出了之前轉移了。此外，作為MMPIs 這些第一代是廣譜 inhib-使用，它們能抑制促進腫瘤和腫瘤-抑制基質金屬蛋白酶的活動。此外的存在基質金屬蛋白酶在參加臨床試驗的患者並不是驗證，這意味著藥物靶點可能實際上不表達了。在大多數的臨床研究中，MMPIs在給出的唯一的療法。今天，當新的抗癌藥物正在測試，他們一般都是作為輔助治療在一起與常規的抑制細胞生長藥物或放射，不作為替代方案。這也是可能導致的不良結果從第一代的 MMPIs 的臨床試驗。儘管從這些第一次令人失望的結果臨床試驗中，研究人員並沒有放棄對使用的想法基質金屬蛋白酶抑制劑治療的癌症病人越來越多的瞭解這些酶的雙重作用在疾病進展 [118]。要想成功，然而，les-必須從以前的試驗中，得知兒子和基質金屬蛋白酶功能的複雜性的認識得到提高必須執行藥物和研究設計。大多數的 im-portantly，它必須是已驗證的基質金屬蛋白酶或基質金屬蛋白酶 func-特點是有害的應該有針對性並提供主機的防護效果，因此應能倖免。MMPIs 治療因此必須適應每個根據癌症階段和表達水準的病人基質金屬蛋白酶的各項指標。這意味著，新的 MMPIs，其中基質金屬蛋白酶或退化的某些特定襯底，必須得到發展。這是一個具有挑戰性的任務因為即時網頁是非常相似的成員之間基質金屬蛋白酶家族。然而包含即時網頁裂子網站或口袋裡，並且差別各種基質金屬蛋白酶。承印物上被劈開必須放入這些口袋，和他們因此的重要定義底物特異性[119].針對這類子網站，因此是可能的通過針對主動設計更具體抑制比網站鋅離子 [120]。針對 exosites 或非催化的網站在基質金屬蛋白酶是另一種可能的抑制戴特裡-基質金屬蛋白酶的心理效應。大蛋白質底物往往需要協調和非活性部位之間的相互作用-要有效地切割 [121] 的催化域。經典之作要求的 exosite 的例子是的乳溝三重螺旋膠原蛋白的膠原酶，如基質金屬蛋白酶-1。的三重螺旋臍帶是太大，無法放入活性部位裂膠原酶。若要處理，螺旋因此必須解除和膠原酶的血凝酶域作為聯合國-解旋酶的行為。平倉的 α 鏈是小足以放進活性部位齶裂可以水解[122-124]。針對 exosites 定義的基板，它也許可能反而抑制基質金屬蛋白酶的具體職能總活動。要能夠設計出這種藥物，如何-曾經，詳細瞭解酶-底物相互作用力-特點是需要全面瞭解具體基質金屬蛋白酶在不同的功能和調節癌症。基質金屬蛋白酶表達一級目標是另一個可能性，在一些有希望的體外和滑鼠的前妻實驗已報告 [125-128]。這種方法也是值得的基質金屬蛋白酶，應該是的的知識視為目標和非目標對個別病人避免副作用 [117]。另一個有趣的方法是向利用腫瘤中的基質金屬蛋白酶表達增加要有針對性地抑制細胞生長的藥物。還有一些基質金屬蛋白酶在癌細胞比正常更高的表達水準為 pro-藥物時，都可生產細胞，抑制細胞生長的藥物由與癌症相關的基質金屬蛋白酶處理。這會導致

結果 (繁體中文) 2:

蛋白酶作為治療目標在20世紀80年代和90年代初期，大量資源被投入到MMP抑製劑（MMPIs）開發用於治療癌症患者。此時，蛋白酶被簡單地認為是基質降解酶，並MMPIs被認為是能夠大大降低的侵襲性和轉移性潛力癌細胞。在臨床試驗中，然而，這些藥物通常沒有提供生存受益的患者，有時甚至減少生存的病人相比，對照組。在此外，報告了嚴重的副作用。後來，幾個解釋，這些第一MMPIs的失敗已經提出，它已覆蓋一些優秀的重新意見[115-117]，因此將只簡單地提到在這裡。首先，參加臨床試驗的病人有先進的疾病。今天，我們知道，蛋白酶參與腫瘤發生的早期階段，與藥物可能有一個更好的效果，如果他們是在患者與非應用轉移癌。臨床前小鼠實驗是根兒同盟很成功的，並且在這些實驗中，MMPIs 通常被給定的轉移已經開發之前。此外，由於這些第一代MMPIs都是廣譜inhib- itors，他們可以同時抑制腫瘤促進和腫瘤抑制MMP的活動。此外，存在在參加了臨床試驗的患者的MMPs未被驗證，這意味著藥物靶點可能實際上不被表達的。在大部分的臨床研究中，MMPIs 分別賦予唯一的療法。今天，當新的抗癌藥物進行測試時，它們通常給定為輔助治療一起與常規細胞生長抑製劑或放射線，而不是作為一個替代方案。這也可能有助於窮人結果從第一代MMPIs的臨床試驗。儘管這些首次臨床結果令人失望試驗中，研究人員並沒有放棄使用的想法MMP抑製劑在癌症患者因治療到的這些酶的雙重作用日益認識在疾病進展​​[118]。為了獲得成功，但是，les- 兒子必須從過去的研究得知，和的基質金屬蛋白酶功能的複雜性增加了知識必須在藥物和研究設計來實現。最IM- portantly，必須驗證其的MMPs或MMP功能系統蒸發散是有害的，應針對和它們提供宿主保護作用，因此應倖免。治療MMPIs因此，必須進行調整，以每個患者根據癌症階段和的表達水平的各種MMP目標。這意味著，新MMPIs，其特異於要么是MMP或某些降解底物，必須開發。這是一個艱鉅的任務，因為活性位點是成員之間非常相似的MMP家族。活動現場不裂但是包含的各種蛋白酶之間的不同子網站或口袋。在襯底被切割必須適合這些口袋，並且它們因此是在定義的底物特異性重要[119]。通過靶向這樣子網站，因此可以以設計出更具體的抑製劑比通過靶向活性位點的Zn離子[120]。靶向外部位點或非催化位點中的MMPs是抑制detri-的另一個可能的方法的精神的MMP效果。大蛋白質底物通常需要的活性位點和非之間協調的相互作用的催化結構域被有效地裂解[121]。一個經典的外部位點的要求例子是裂解三螺旋膠原膠原酶，如MMP-1。在三螺旋線是過大而無法進入活動現場裂膠原酶。要被處理時，螺旋因此必須退繞和膠原酶的血紅素結合蛋白結構域作為一個非解旋酶。退繞α鏈是小足以裝配到活性位點裂口和可水解[122-124]。通過靶向限定基板的外部位點，它可以是能夠抑制代替具體的MMP功能的總活性。為了能夠設計這樣的藥物，然而以往，關於酶-底物相互作用的詳細知識系統蒸發散需要以及的透徹了解調節和功能在不同的特定MMP的癌症。MMPs 的在表達水平定位是另一種可能性其中一些有希望的體外和小鼠EX- periments已有報導[125-128]。這種方法也值得知識其中基質金屬蛋白酶，應在個體患者視為目標和非目標，以避免副作用[117]。另一個有趣的方法是採取增加MMP的表達在腫瘤的優勢以便有針對性地抑制細胞生長的藥物。作為一些MMP具有在癌細胞中高得多的表達水平比在正常細胞中，細胞抑制藥物可以製備為前體藥物被由與癌症相關的MMP處理。這將導致

結果 (繁體中文) 3:

MMPs在上世紀80年代的治療目標

和90年代早期，大量的資源被投入

開發MMP抑制劑（MMPIs）治療

癌症患者。在這個時候，MMPs是簡單地認為是

基質降解酶，與MMPIs被認為是

能够極大地降低其侵襲轉移潜能的腫瘤細胞

。然而，在臨床試驗中，藥物一般為提供無生存獲益的患者，有時甚至會降低生存與對照組相比，患者的生存期。此外，嚴重的副作用進行了報告。後來，幾個

解釋失敗的第一MMPIs已

提出，已被幾個優秀的重新
意見[ 117 ] 115–囙此將只被簡單地提到

這裡。首先，首先，臨床試驗中的病人有，進階。今天，我們知道，MMPs參與

腫瘤發生的早期階段，與藥物可能有

效果更好如果他們被應用在非轉移性癌症患者
。臨床前小鼠實驗產生
盟友非常成功，在這些實驗中，
MMPIs
通常是在轉移之前給予。同時，作為

MMPIs第一代廣譜抑制
器，能抑制促進腫瘤及腫瘤
抑制MMP活性。此外，存在

MMPs在患者參加臨床試驗是不

驗證，這意味著該藥物可能不

已表達。在大多數的臨床研究中，
MMPIs
是唯一的治療。今天，當新的癌症藥物

進行測試，他們通常是作為輔助治療，在常規

抑制細胞生長的藥物或輻射，而不是作為一個

替代。這也可能導致效果不佳

從第一代智慧工作站的臨床試驗。
儘管這些第一臨床

試驗令人失望的結果，研究人員沒有放棄的想法，用

MMP抑制劑在治療癌症患者因

越來越瞭解的雙重作用，這些酶

在疾病進展[ 118 ]。然而，要取得成功，必須從以往的審判中吸取教訓，並對MMP的作用

複雜知識的新增必須在藥物研究與設計實現。最不
效能的優劣，必須驗證其基質金屬蛋白酶MMP功能或
tions是有害的，應該有針對性的提供

主機的保護作用，囙此應倖免。

治療MMPIs囙此必須調整每一個

患者根據腫瘤分期和表達水准的

各種MMP的目標。這意味著新的

MMPIs，具體為MMP降解某些

基板，必須開發。這是一個具有挑戰性的任務

因為活動現場是非常相似的

MMP家族成員之間。的活動現場裂，但是包含子網站或不同MMPs的口袋。被切割的，要切割的基板必須符合這些口袋，囙此，它們是重要的，在定義的底物特异性為119。針對這樣的子網站，囙此可以

設計更有效的抑制劑比靶向活性

網站鋅離子[ 120 ]。針對exosites或非催化位點

基質金屬蛋白酶是另一種可能的方法抑制熱量-
心理MMP的影響。大的蛋白質底物往往需要的活性位點和非催化結構域之間的協調的相互作用，有效地切割[ 121 ]。一個經典的例子

的要求是一個位點裂解

三螺旋膠原膠原酶MMP-1，如。“”三螺旋線太大，適合膠原酶的活性部位裂

。被處理的螺旋，囙此必須

平倉和血紅素域的膠原酶

作為聯合國的一個解旋酶。展開的α鏈小

足以適應活性部位裂，可水解

[ 124 ] 122–。通過靶向明確的基板exosites，它

可能抑制MMP功能而不是具體

的總活性。能够設計這樣的藥物，如何
，詳細瞭解酶–基板互動
，還需要全面的知識的

功能和調節基質金屬蛋白酶在不同的具體

癌症。

針對MMPs的表達水准是另一個

可能性，在一些有前途的體外實驗和小鼠前
已報告125–[ 128 ]。這種方法

也值得瞭解的MMPs，應該

作為目標和個體患者的非目標

避免副作用[ 117 ]。另一個有趣的方法是

利用新增MMP的表達在腫瘤

作出有針對性的抑制細胞生長的藥物。一些基質金屬蛋白酶有

較高的表達水准在腫瘤細胞中比在正常

細胞，抑制細胞生長的藥物可以製成前藥，

的癌症相關的基質金屬蛋白酶處理。這將導致