Enhanced BBB permeability of osmoti

Enhanced BBB permeability of osmotically active poly(mannitol-co-PEI) modified with rabies virus glycoprotein via selective stimulation of caveolar endocytosis for RNAi therapeutics in Alzheimer's disease.
Park TE , Singh B , Li H , Lee JY , Kang SK , Choi YJ , Cho CS .
Abstract
RNA interference (RNAi) holds one of the promising tools for Alzheimer's disease (AD) treatment by directly arresting the causative genes. For successful RNAi therapeutics for AD, limited access of therapeutic genes to the brain needs to be overcome by developing siRNA delivery system that could cross the blood-brain barrier (BBB). Here, we report a non-viral vector, rabies virus glycoprotein (RVG)-modified poly(mannitol-co-PEI) gene transporter (PMT), R-PEG-PMT. The RVG ligand directed the PMT/siRNA complexes toward the brain through binding to nicotinic acetylcholine receptors expressed on BBB. In mechanistic study using in vitro BBB model, we observed that osmotically-active PMT enhanced the receptor-mediated transcytosis by stimulating the caveolar endocytosis. The potential of RNAi therapeutics for AD using R-PEG-PMT/siBACE1 complexes was demonstrated in vitro and in vivo. Our results suggest that R-PEG-PMT is a powerful gene carrier system for brain targeted RNAi therapeutics with synergistic effect of RVG ligand and PMT on well-modulated receptor-mediated transcytosis through BBB.

結果 (中文) 1:

加强血脑屏障通透性渗透活动 poly(mannitol-co-PEI) 改性狂犬病病毒糖蛋白通过选择性刺激的 RNAi 疗法在阿尔茨海默病中 caveolar 内吞。公园 TE，辛格 B，李 H、 李 JY、 康 SK、 财 YJ，Cho CS。摘要RNA 干扰 (RNAi) 由直接逮捕致病基因举行阿尔茨海默病 (AD) 治疗的有前途的工具之一。为成功的 RNAi 疗法，用于广告，需要通过开发能穿过血脑屏障 (BBB) 的 siRNA 交付系统克服治疗基因对大脑的有限的访问。在这里，我们报告的非病毒载体，狂犬病病毒糖蛋白 (RVG)-修改 poly(mannitol-co-PEI) 基因转运蛋白 (PMT)，R-聚乙二醇-倍增大脑通过绑定到表达在血脑屏障上的烟碱型乙酰胆碱受体 RVG 配体指向 PMT/siRNA 配合物。在使用体外血脑屏障模型的机理研究，我们观察到渗透活性 PMT 通过刺激 caveolar 内吞作用增强受体介导的胞吞转运。RNAi 疗法，用于广告使用 R-聚乙二醇-PMT/siBACE1 配合物的潜力被证明在体外和体内。我们的研究结果表明，R-聚乙二醇-PMT 大脑强大的基因载体系统有针对性的 RNAi 疗法 RVG 配体和光电倍增管在精心调制受体介导的血球，通过血脑屏障上的协同效应。

結果 (中文) 3:

渗透活性聚提高血脑屏障通透性（甘露醇联合PEI）改性狂犬病病毒糖蛋白通过胞膜窖的内吞作用为RNAi治疗阿尔茨海默氏病的选择性刺激。公园的TE，辛格B，H，李JY，康SK，崔YJ，CHO CS。摘要RNA干扰（RNAi）是一个有前途的工具对阿尔茨海默病（AD）的直接逮捕的致病基因治疗。对于广告成功的RNAi疗法，限制基因治疗的大脑需要通过开发siRNA递送系统，可以穿越血脑屏障（BBB）克服。在这里，我们报告一个非病毒载体，狂犬病毒糖蛋白（RVG）改性的聚（甘露醇联合PEI）基因转运体（PMT），r-peg-pmt。RVG配体导向管/ siRNA复合物向脑结合烟碱型乙酰胆碱受体表达在血脑屏障。体外血脑屏障模型机理研究，我们观察到渗透活性光电倍增管增强刺激胞膜窖内吞受体介导的转运。RNAi治疗AD使用r-peg-pmt / sibace1复合物的潜力是在体外和体内的证明。我们的研究结果表明，r-peg-pmt是脑靶向RNA干扰疗法与RVG配体和PMT对协同效应以及调制受体介导的转运通过血脑屏障的一个强大的基因载体系统。