Zinc-finger nucleases hone tumor ce

Zinc-finger nucleases hone tumor cell
therapy
Engineering a patient’s own T cells to express tumor-targeting heterodimeric
T-cell receptors (TCRs) is a promising therapeutic strategy.
Even so, development of this method has been undermined by
unintended dimerization of endogenous and exogenous TCR chains,
resulting in hybrid receptors that lead to off-target effects and autoimmunity,
and by suboptimal expression of the introduced tumor-specific
TCR. Provasi et al. overcome these obstacles by first disrupting
the endogenous TCR a and b chains using zinc-finger nucleases.
Subsequent expression of tumor-targeting TCR chains delivered by
lentiviral vectors produced high levels of expression of the expected
antigen-specific TCRs. Tested in a series of experimental mouse models,
the engineered cells did not set off an auto-immune response
and protected the mice against leukemia. (Nat. Med. advance online
publication, doi:10.1038/nm.2700, 1 April 2012) JK
Drug lead for osteoarthritis
Osteoarthritis occurs when synovial joints fail. Drugs that alter
the course of this disease, rather than simply alleviate symptoms,
are in clinical trials, but none have been approved yet in the
United States or the European Union. Johnson et al. describe the
discovery and characterization of a small molecule, kartogenin,
that improves joint function and promotes the regeneration of
cartilage in vivo in two rodent models of chronic and acute joint
injury. In vitro experiments indicated that kartogenin induces
the differentiation of mesenchymal stem cells into cartilage cells
(chondrocytes) and protects existing chondrocytes under pathophysiological
conditions. The authors found that kartogenin binds
filamin A, a protein that crosslinks actin filaments, through which
it regulates the nuclear localization of a transcription factor complex
of CBFb and RUNX2. Knockdown of either CBFb or RUNX2
with short-hairpin RNAs blocked the effect of kartogenin on cellular
differentiation. Kartogenin is the first drug reported to target
filamin A and as such may complement other osteoarthritis
drugs under development. (Science published online, doi:10.1126/
science.1215157, 5 April 2012) CM
Pharmacogenomic profiling of cancer
drugs
Most cancer drugs are effective in only a fraction of the patients who
take them. If this responsive subset could be identified in advance,
patients would be spared useless, cytotoxic treatments, and the regulatory
pathway for new agents would be simplified. For a handful
of drugs, efficacy is known to track closely with the presence of
particular mutations, but, overall, the use of tumor genotype data
to predict optimal drug regimens is still at an early stage. Two new
reports have addressed this problem by pharmacological screening
on human cancer cell lines at a larger scale than has been carried out
previously. Garnett et al. tested 130 drugs on 639 cell lines, whereas
Barretina et al. collected sequence, chromosomal copy number and
transcriptional data on 947 cell lines and measured the activity of 24
drugs on 479 of these lines. Both studies uncovered known markers
of drug sensitivity as well as novel candidate markers. Moreover,
established correlations between drug efficacy and genotype were
found to be invalid in some cases. (Nature 483, 570–575 and 603–
607, 2012)

結果 (中文) 1:

锌指核酸酶磨练肿瘤细胞
治疗
工程病人自己吨细胞，以表达肿瘤针对异源二聚体
T细胞受体受体（TCR）是一个有前途的治疗战略。
即使如此，这种方法的发展已经被破坏了
意外二聚化的TCR链内源性和外源性，
导致在混合动力受体，导致脱靶效应和自身免疫，
和由引入的肿瘤特异性
电阻温度系数的次优的表达。普罗瓦西等。克服这些障碍，由第一破坏
内源性的电阻温度系数a和b链使用锌指核酸酶。
随后肿瘤靶向TCR链交付由
慢病毒载体中的表达产生了预期
抗原特异性TCR的表达水平高。测试了一系列的实验小鼠模型中，
没有掀起工程细胞的自体免疫反应
和保护小鼠抗白血病作用。 （nat.医学。网上提前
出版，DOI：10.1038/nm.2700，2012年4月1日）JK
药物铅骨性关节炎的
滑膜关节骨性关节炎发生时失败。药物在临床试验中，改变
这种疾病的过程中，而不是简单地缓解症状，
，但都没有被批准的
美国或欧盟。约翰逊等人。描述的一个小分子，kartogenin，改善关节功能，促进了再生的
软骨的慢性和急性关节
损伤的啮齿类动物模型体内，

发现和鉴定。在体外实验中表明kartogenin诱导
在病理生理
条件下的间充质干细胞分化为软骨细胞（软骨）和保护现有的软骨细胞。研究人员发现，kartogenin结合
细丝，一种蛋白质交联肌动蛋白丝，通过它
，它规定了核定的转录因子复合物
的CBFB和Runx2。击倒，要么CBFB或RUNX2
短发夹结构的RNA阻断细胞
分化的影响kartogenin。 kartogenin是第一个报道为目标的药物

药物正在开发中，细丝一个，因此可以补充其他骨性关节炎。 （科学网上公布，DOI：10.1126 /
science.1215157，2012年4月5日）平方公分的癌症药物基因组学分析
药物
只有一小部分患者
他们大多数癌症药物是有效的。如果可以提前发现这个敏感的子集，
患者将难以幸免没用，细胞毒药物治疗，和新的代理商的监管
途径将被简化。极少数
药物，疗效密切跟踪
特定的基因突变存在的，但是，总体而言，肿瘤基因型数据使用
来预测最佳的药物治疗方案仍处于早期阶段。两个新
报告已经解决了这个问题，通过对人类肿瘤细胞株在更大的规模比已进行了
先前的药理筛选
。加内特等人。对639细胞系，而测试130的药物
barretina等。收集序列，染色体的拷贝数和
这些线路上的479，947细胞系的转录数据和测量活动24
药物。这两项研究发现已知的标记
药物的敏感性，以及新颖的候选标记。此外，
药物的疗效和基因型之间的相关性，
发现，在某些情况下是无效的。 （483，570-575和603自然 -
607，2012）

結果 (中文) 2:

锌指核酸骨肿瘤细胞
治疗
工程病人自己的细胞表达的肿瘤靶向异二聚体
T细胞受体（电阻温度系数）是一个有希望的治疗策略。
即便如此，发展这种方法已被破坏，
意想不到的二聚化的内源性和外源性受体链，
导致混合受体导致脱靶效应和自身免疫，
和理想，表达了肿瘤特异性
受体。普罗瓦西等人。克服这些障碍首先破坏
内源性受体和链使用锌指核酸。
随后表达的肿瘤靶向受体链由
慢病毒载体生产的高水平表达的预期
抗原特异性抗原。测试了一系列的实验小鼠模型，
工程细胞并没有引起自身免疫反应
和保护小鼠对白血病。（奈特。地中海。在线
出版，作者：10.1038/nm.2700，1 2012年四月）克
药物导致骨关节炎滑膜关节骨性关节炎
时失败。
药物，改变的过程中这种疾病，而不是单纯的减轻症状，
在临床试验，但不被批准而在
美国或欧盟。约翰逊等人。描述
发现和鉴定的一个小分子，kartogenin
，改善关节功能和促进再生
软骨体内在啮齿动物模型的慢性和急性关节
损伤。体外试验表明，kartogenin诱导
骨髓间充质干细胞分化为软骨细胞（软骨）和
保护现有的软骨细胞的病理生理条件下
。作者发现，kartogenin结合
细丝蛋白，蛋白质交联肌动蛋白微丝，通过
调节核本地化的转录因子复杂的
cbfb和Run x2。击倒要么cbfb或
Run x2以短发夹核糖核酸阻断的影响，kartogenin
分化细胞。kartogenin药物是第一次报告的目标
细丝蛋白，因此可以补充其他骨关节炎
药物发展。（科学网上公布，号码：10.1126 /
science.1215157，四月5 2012）厘米
药物基因貌相癌症药物

大多数癌症的药物是有效的只有一小部分患者谁
带他们。如果这个反应的子集可以事先确定，
患者会幸免无用，细胞疗法，和监管
途径新药物将被简化。对一些
药物，疗效是已知的轨道存在密切
特定的突变，但是，总体，使用肿瘤基因型数据
预测的最佳药物治疗方案仍处于初期阶段。新
报告有解决这个问题的药理筛选
对人类肿瘤细胞株在较大规模比进行了
以前。加尼特等人。测试130种药物的639个细胞系，而
barretina等人。采集到的序列，染色体拷贝数和
转录数据的947个细胞系和测量活动的24
毒品的479条。研究发现已知的标记
药物敏感性以及新的候选标记。此外，
建立之间的相关性药物的疗效和基因型
发现无效，在某些情况下。（483，570–575和603–
607，2012）

結果 (中文) 3:

锌指核酸酶磨练肿瘤细胞
疗法
T 细胞工程病人自己到快递的肿瘤靶向 heterodimeric
T 细胞受体 （通产润盛) 是一个有前途的治疗策略。
即便如此，这种方法的发展受到了
内源性和外源性 TCR 链，意外二聚
混合体，导致偏离目标的影响和自身免疫，导致
和由引进肿瘤特异性的次优表达式
TCR。普罗瓦西中南工业大学克服这些障碍的第一次扰乱
内源性 TCR 和 b 链使用锌指核酸酶。
随后表达的肿瘤特异性 TCR 链传递由
慢病毒载体产生高水平的表达的预期
抗原特异性通产润盛.经测试一系列的实验小鼠模型，
设计的电池没有设置关闭自动免疫反应
和保护对白血病小鼠。(Nat。 医学进展在线
出版物，doi:10.1038/nm.2700，2012 年 4 月 1 日)JK
药物治疗骨关节炎的铅
当滑膜关节失败时，会发生骨关节炎。改变的药物
这一疾病的课程，而不只是缓解症状，
在临床试验中，但没有一个尚未已批准
美国或欧洲联盟。约翰逊等人描述
发现和表征的一种小分子，kartogenin，
，联合功能改善和促进再生的
体内两种啮齿动物模型的慢性和急性关节软骨
损伤。体外实验表明，kartogenin 诱导
分化的间充质干细胞成软骨 cells
(chondrocytes) 和保护现有软骨细胞根据病理生理学
条件。作者发现，kartogenin 绑定
细丝蛋白 A，蛋白质的新跨界通道肌动蛋白丝，通过该
它调节核转录因子复杂的本地化
CBFb 和 RUNX2。击倒的 CBFb 或 RUNX2
与短发夹 RNAs 阻止对蜂窝的 kartogenin 影响
分化。Kartogenin 是报以为目标的第一次药物
细丝蛋白 A 和这种可能补充其他骨性关节炎
正在开发的药物。(科学出版在线，doi:10.1126/
science.1215157，2012 年 4 月 5 日)CM
花架子貌相的癌症
药品
大多数癌症药物能有效地的病人中只有一小部分人
带他们。如果这个反应的子集可以提前，查明
病人也无法幸免，无用、 细胞毒治疗和监管
新代理商通路将会简化。对于一小撮
药物，疗效已知的存在密切跟踪
特定突变，但总的来说，肿瘤基因型数据的使用
预测最佳用药仍处于早期阶段。两个新
报告已解决这个问题的药理筛选
对人类癌细胞在较大的规模，比出了
以前。加内特中南工业大学测试 130 药物对 639 细胞系，而
Barretina 中南工业大学收集序列，染色体拷贝数和
细胞株和测量活动的 24 947 转录数据
479 这些线上的毒品。这两项研究发现了已知的标记
药物敏感性，以及新型候选标志物。此外，
药物疗效和基因型的既定的相关性被
发现在某些情况下无效。(483 性质、 570–575 和 603–
607，2012年)